I farmaci per l’asma aprono la strada ai farmaci per prevenire e curare il Covid-19: Nsp1, un nuovo target

Per sopravvivere e replicarsi all’interno delle nostre cellule, un virus deve essere in grado di adattarle a proprio vantaggio. Ciò significa alterare il metabolismo, la fisiologia e l’espressione genica delle cellule. Spesso questi adattamenti fanno parte di una strategia per aggirare e contrastare il nostro sistema immunitario innato: un virus non può arrivare molto lontano se il nostro sistema immunitario è in grado di riconoscerlo precocemente. Pertanto, sopprimere la nostra risposta immunitaria è una delle massime priorità di un virus. SARS-CoV-2 è particolarmente astuto in questo senso, poiché possiede molte tattiche diverse che aiutano a tenerlo sotto controllo. Ma c’è un aspetto negativo in questo stratagemma, è molto complesso. Molti processi e cose differenti devono unirsi per farlo funzionare. Blocca uno e tutto può andare in pezzi. Questo lo rende un’eccellente via di intervento terapeutico. Un gruppo di ricercatori dell’Indian Institute of Science (IISc) ha scoperto un nuovo obiettivo: la proteina non strutturale 1 (NSP1) di SARS-CoV-2. pubblicato in eVitail loro lavoro mostra che il legame e il blocco di NSP1 provoca una diminuzione della replicazione virale nelle cellule immunitarie umane.

Esistono due grandi categorie di proteine ​​virali: strutturali e non strutturali. Le proteine ​​strutturali sono i componenti della particella virale stessa. Forniscono gli elementi costitutivi di cui il virus ha bisogno per diffondersi da persona a persona. Le proteine ​​non strutturali, d’altra parte, non sono un componente della particella stessa del virione. Invece, sono prodotti dal virus una volta all’interno delle cellule ospiti. Qui, le proteine ​​​​non strutturali aiutano nella replicazione virale regolando la trascrizione e alterando le difese dell’ospite.

NSP1 è una proteina non strutturale particolarmente versatile, con una varietà di diverse funzioni legate sia all’immunosoppressione che alla replicazione virale. È una delle prime proteine ​​virali rilasciate una volta all’interno della cellula. La funzione principale di NSP1 è di inibire la traduzione dell’RNA messaggero dell’ospite (mRNA). Per replicarsi, i virus devono eliminare i geni dalla cellula ospite e promuovere invece la propria sintesi. NSP1 aiuta legandosi ai ribosomi, che fungono da “macchine cellulari” da cui vengono prodotte le proteine. Nello specifico, NSP1 è composto da due sezioni, un terminale N e un terminale C. È il terminale C che si lega in profondità nel tunnel di ingresso dell’mRNA della piccola subunità ribosomiale (40S). Una volta legato, NSP1 impedisce la traduzione dell’mRNA del messaggero ospite, ma in un atto di ingannevole inganno, consente comunque la traduzione dell’mRNA virale (Figure 1 e 2).

A valle, il sabotaggio della traduzione dell’mRNA dell’ospite significa che non vengono prodotte una varietà di importanti proteine ​​antivirali. Questo indebolisce la risposta immunitaria che i nostri corpi possono raccogliere e, in un pericoloso ciclo di feedback, è ancora più facile per il virus replicarsi e diffondersi incontrastato.

Oltre al suo ruolo centrale nella replicazione virale e nell’immunosoppressione dell’ospite, Asafar et al. focalizzato su NSP1 in quanto è una delle proteine ​​SARS-CoV-2 con la frequenza di mutazione più bassa. Vale a dire, cambia molto poco nel tempo e da variante a variante. Qualsiasi farmaco che vuole rimanere efficace contro SARS-CoV-2 deve fare i conti con l’aumento di nuove varianti: concentrarsi su una proteina altamente conservata e funzionalmente importante come NSP1 migliora le probabilità.

Una volta scelto il loro obiettivo, il team di scienziati ha esaminato un database di circa 1.600 farmaci approvati dalla FDA. Passando alla modellazione al computer, hanno isolato i farmaci che potrebbero legarsi al C-terminale NSP1. In una lista finale di dieci candidati, Asfar et al. ridotto a uno, montelukast.

Montelukast è generalmente usato per trattare l’asma e il raffreddore da fieno. Come potrebbe funzionare per frenare l’infezione da SARS-CoV-2? In poche parole, legandosi al terminale C di NSP1 prima che NSP1 abbia la possibilità di legarsi ai nostri ribosomi. Ciò ostruisce il sito di legame di NSP1 e impedisce che inibisca la traduzione dell’mRNA dalle nostre cellule.

Almeno, è così che dovrebbe funzionare in teoria. Per scoprire se ha funzionato nella pratica, i ricercatori hanno progettato cellule renali umane che esprimono NSP1. Hanno osservato una notevole diminuzione della traduzione dell’mRNA e della sintesi proteica. Poi Asafar et al. esposto queste cellule a montelukast. Il farmaco ha riportato la sintesi proteica a livelli normali, contrastando con successo gli effetti di NSP1.

Asafar e i suoi colleghi hanno anche esposto cellule umane al virus SARS-CoV-2 vivo e quindi hanno trattato quelle cellule con montelukast. Hanno assistito a un calo significativo nell’espressione della proteina della punta SARS-CoV-2, suggerendo una replicazione virale ridotta. I risultati indicano che montelukast ha impedito con successo l’inibizione mediata da NSP1 della traduzione dell’mRNA dell’ospite, consentendo la normale produzione di proteine ​​​​antivirali e una ridotta capacità di replicazione virale (Figura 3).

Nonostante i risultati positivi, la forza con cui montelukast si lega a NSP1 – nota come “affinità di legame” – è ancora relativamente bassa. Asfar et al. ammetti che il montelukast da solo probabilmente non sarà all’altezza del compito. Ma il suo meccanismo d’azione, il modo in cui impedisce a SARS-CoV-2 NSP1 di inibire la traduzione dell’mRNA dell’ospite, è praticabile e fornisce un buon punto di partenza per la futura progettazione di farmaci. Soprattutto, suggerisce una strategia generale per un intervento terapeutico di successo: isolare i processi specifici mediante i quali SARS-CoV-2 riesce a sopprimere ed eludere la nostra risposta immunitaria e scoprire farmaci che inibiscono ciascuno di essi. Il libro, Immunità naturale e Covid-19: cos’è e come può salvarti la vita, fornisce una panoramica dettagliata di questi processi. La figura 4 evidenzia i molteplici punti di sensibilità del virus. Prevedo un giorno in cui ci saranno almeno venti diverse classi di farmaci (con più farmaci in ogni classe) ciascuna mirata a una diversa proteina virale. Se usati in combinazione, questi farmaci saranno sicuri ed efficaci nella prevenzione e nel trattamento del Covid-19, qualunque variante possa sorgere.

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